人的一生中緩慢積累在血液干細(xì)胞中的基因變化是如何導(dǎo)致70歲后血液生產(chǎn)的巨大變化的？一項(xiàng)新研究或能給予啟示。由英國維康桑格研究所、Wellcome-MRC劍橋干細(xì)胞研究所的科學(xué)家和合作者共同完成，近日發(fā)表在《自然》雜志上的這項(xiàng)研究提出了一種新的衰老理論。

所有人類細(xì)胞在整個(gè)生命過程中都會(huì)發(fā)生基因變化，即所謂的體細(xì)胞突變。衰老很可能是由于我們的細(xì)胞隨著時(shí)間的推移而積累的多種類型的損傷造成的。一種理論是，體細(xì)胞突變的積累會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞逐漸失去功能儲(chǔ)備。然而，尚不清楚這種分子損傷的逐漸積累為何導(dǎo)致器官在70歲后功能突然惡化。

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為了解這一衰老過程，研究團(tuán)隊(duì)研究了骨髓中血細(xì)胞的產(chǎn)生，分析了年齡從新生兒到老年人不等的10個(gè)個(gè)體。他們對3579個(gè)血液干細(xì)胞的全基因組進(jìn)行了測序，確定了每個(gè)細(xì)胞中包含的所有體細(xì)胞突變。該團(tuán)隊(duì)利用其重建了每個(gè)人的血液干細(xì)胞的“家譜”，首次展示了血細(xì)胞之間的關(guān)系以及這些關(guān)系在人類生命周期中如何變化。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這些“家譜”在70歲之后發(fā)生了巨大變化。65歲以下的成年人產(chǎn)生的血細(xì)胞來自2萬到20萬個(gè)干細(xì)胞，每個(gè)干細(xì)胞的貢獻(xiàn)量大致相同，大多屬于克隆性造血。相比之下，70歲以上的人的血細(xì)胞產(chǎn)量非常不同，克隆多樣性顯著下降。每個(gè)個(gè)體的克隆擴(kuò)增數(shù)量是10到20個(gè)，占整體造血數(shù)量的比例多達(dá)30%—60%。這些高活性干細(xì)胞的數(shù)量在被研究者的一生中逐漸增多，這是由一種罕見的體細(xì)胞突變子集引起的，稱為“驅(qū)動(dòng)突變”。

這些發(fā)現(xiàn)促使研究小組提出了一個(gè)模型，在這個(gè)模型中，與年齡相關(guān)的血液生成變化，來自于體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)突變，這些突變導(dǎo)致“自私”的克隆干細(xì)胞主導(dǎo)了老年人的骨髓，在其身體的許多其他組織中隨著年齡增長而增多。這會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，也可能導(dǎo)致與衰老相關(guān)的其他功能變化。這也使得血液干細(xì)胞的多樣性在年老時(shí)會(huì)喪失，導(dǎo)致干細(xì)胞產(chǎn)生功能性成熟血細(xì)胞的能力受損。

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研究還顯示，由哪種克隆占主導(dǎo)地位是因人而異的，因此該模型也解釋了老年人的疾病風(fēng)險(xiǎn)和其他特征的變化。

該研究的聯(lián)合高級研究員、Wellcome-MRC劍橋干細(xì)胞研究所助理教授伊莉莎·勞倫蒂博士說：“慢性炎癥、吸煙、感染和化療等因素會(huì)導(dǎo)致攜帶致癌突變的克隆更早發(fā)生。我們預(yù)測，這些因素還會(huì)導(dǎo)致與衰老相關(guān)的血液干細(xì)胞多樣性的下降。不過，也可能有一些因素會(huì)減緩這一進(jìn)程?，F(xiàn)在有一項(xiàng)令人興奮的任務(wù)，即弄清楚這些新發(fā)現(xiàn)的突變?nèi)绾斡绊懤夏耆说难汗δ?，這樣就可以學(xué)習(xí)如何將疾病風(fēng)險(xiǎn)降至最低并促進(jìn)老齡健康。”

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標(biāo)簽： 體細(xì)胞突變 圖片內(nèi)容 慢性炎癥