北京時間2022年10月5日，2022年度自然科學(xué)類諾貝爾獎揭曉了最后一個獎項。美國化學(xué)家卡羅琳· R.貝爾托西（Carolyn R. Bertozzi），丹麥化學(xué)家莫滕·梅爾達(dá)爾（Morten Meldal）以及美國化學(xué)家 K.巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless）榮獲本年度諾貝爾化學(xué)獎。他們的獲獎理由是“對點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)的發(fā)展”的貢獻(xiàn)。

圖片來源：諾獎官網(wǎng)

其中，梅爾達(dá)爾和沙普利斯是點(diǎn)擊化學(xué)的先驅(qū)，貝爾托西則是生物正交化學(xué)概念的提倡者。很多人都表示，點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)，光聽名字完全摸不著頭腦。其實(shí)一言以蔽之，點(diǎn)擊化學(xué)是一種新型的化學(xué)反應(yīng)，它可以用簡單高效的辦法合成各種分子。關(guān)于點(diǎn)擊化學(xué)，各位讀者可以參考筆者另外的科普文章——《點(diǎn)擊一下，獲取今年諾獎點(diǎn)擊化學(xué)的知識點(diǎn)》。

(資料圖片僅供參考)

生物正交化學(xué)則可以理解為一種在身體內(nèi)部發(fā)生的點(diǎn)擊化學(xué)。我們這篇文章就來通俗地解釋一下到底什么是生物正交化學(xué)。

穿自己的鞋，走最險的路

生物正交化學(xué)誕生于上世紀(jì)末，當(dāng)時生命科學(xué)正在經(jīng)歷一場大爆發(fā)式的發(fā)展。隨著熒光蛋白等示蹤技術(shù)的成熟，科學(xué)家們得以有機(jī)會追蹤體內(nèi)各種生化反應(yīng)的具體機(jī)理。貝爾托西當(dāng)時關(guān)注的是一種研究熱度相對較低的大分子——聚糖，它們由一系列單糖經(jīng)由糖苷鍵構(gòu)成，是人體內(nèi)居于蛋白質(zhì)和DNA之后的第三種生物聚合物。

聚糖在人體內(nèi)通常位于蛋白質(zhì)和細(xì)胞表面，分布廣泛，作用巨大，與病毒感染細(xì)胞以及免疫反應(yīng)激活等一系列生化反應(yīng)過程密切相關(guān)。那為什么它們在研究人員中的“人氣”不如蛋白質(zhì)和DNA的高呢？答案是當(dāng)時針對蛋白質(zhì)的各種熒光標(biāo)記工具無法對聚糖起作用。絕大多數(shù)研究人員都將研究方向定為更加容易獲得產(chǎn)出的領(lǐng)域，只有貝爾托西等少數(shù)科學(xué)家迎難而上。

科學(xué)家對于自己研究領(lǐng)域的執(zhí)念，讓貝爾托西選擇做一名孤勇者，但她的科研道路卻異常艱辛。貝爾托西分析設(shè)想，假如想用熒光物質(zhì)標(biāo)記細(xì)胞膜表面的聚糖，而熒光物質(zhì)又沒法直接和聚糖相連接，那么通過某種橋梁分子連接兩者，不就可以間接地實(shí)現(xiàn)對聚糖的標(biāo)記了嗎？

十年磨一劍，女俠頻闖關(guān)

這個設(shè)想說來輕松，但做起來卻困難重重。首先，貝爾托西設(shè)想中的橋梁分子必須具有兩個特性。第一，它們不能和生物體中的其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。第二，它們和將來要連接的分子間，必須有非常高效的反應(yīng)。

為什么要具有這兩個特性呢？

第一個特性是說，假如引入了橋梁分子后，它并非特異性地參與形成細(xì)胞表面的聚糖，而是四處與細(xì)胞中的其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，將來自然無法標(biāo)記聚糖。第二個特性是說，假設(shè)這種橋梁分子真的移動到了細(xì)胞膜表面，開始和前來進(jìn)行標(biāo)記（配對）的分子結(jié)合，那么這種反應(yīng)必須是迅捷高效的，否則就會出現(xiàn)很多橋梁分子孤立在細(xì)胞膜表面，無法與標(biāo)記分子發(fā)生反應(yīng)的情況。

貝爾托西提出了生物正交這一概念，生物正交化學(xué)由此而誕生了。正交，字面意思就是垂直，表現(xiàn)了一種相互之間無關(guān)的含義，來表達(dá)橋梁分子的這種特性。橋梁分子需要對想要連接的配對分子異常敏感，但它在體內(nèi)只能對配對分子敏感，而對其他物質(zhì)要表現(xiàn)出足夠高的惰性。

貝爾托西花費(fèi)了極大的精力，才在一次偶然的機(jī)會下尋找到了一種合適的橋梁分子，它是一個由單糖和疊氮基團(tuán)相接的簡單分子。這種分子進(jìn)入人體后，可以自然地參與糖類的代謝過程，作為構(gòu)成細(xì)胞表面聚糖的成分，從細(xì)胞內(nèi)部到達(dá)細(xì)胞外部，同時將疊氮基團(tuán)作為抓手，與外界的熒光分子連接。

生物正交化學(xué)反應(yīng)及聚糖失蹤示意圖

圖片來源：諾獎官網(wǎng)

此時，時間已來到了2000年，距離貝爾托西開始進(jìn)行這項研究已經(jīng)過去了將近10個年頭。貝爾托西獲得了階段性的成功，但是離真正有實(shí)用價值的聚糖標(biāo)記還有一定差距。

幸運(yùn)的是，沙普利斯和梅爾達(dá)爾在此時提出了點(diǎn)擊化學(xué)的概念，貝爾托西已經(jīng)清楚地了解到，只要反應(yīng)體系中存在沙普利斯等人提出的銅離子催化劑，她使用的疊氮基團(tuán)就能和炔基迅速結(jié)合，實(shí)現(xiàn)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)。

科研應(yīng)用雙豐收，初心和始終她都有

然而，銅離子在生物體中會參與一系列反應(yīng)，對生物體而言是一種有毒物質(zhì)，并不滿足生物正交的要求。于是，貝爾托西開始將精力放在尋找非銅催化劑上。

終于，貝爾托西于2004年提出三芳基磷可以和疊氮基團(tuán)高效反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對聚糖的標(biāo)記。這是一種滿足生物正交性的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，也是后續(xù)一系列偉大成果的開端。貝爾托西和其他科學(xué)家不斷開發(fā)新的生物正交反應(yīng)，讓反應(yīng)效率比最初提升了數(shù)十萬倍。

如今，貝爾托西等人的前瞻性研究，令標(biāo)記和操縱細(xì)胞表面的聚糖成為可能。人們不光可以通過標(biāo)記，弄清聚糖在指定細(xì)胞表面的分布和密度，也可以通過將攜帶藥物的分子與多糖進(jìn)行配對的方式，令聚糖分解或變性。

實(shí)際上，聚糖存在于很多種腫瘤細(xì)胞表面，是令腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵。基于生物正交反應(yīng)的相關(guān)藥物和療法已在腫瘤患者身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

生物正交化學(xué)相關(guān)研究成果呈現(xiàn)爆炸式增長

圖片來源：Robert Bird

十年如一日的堅持之后，很可能就是巨大的成功。為了最初的夢想，貝爾托西克服重重難關(guān)，她的堅持最終也獲得了回報。希望這樣的勵志故事，能夠在人類歷史上不斷上演。

出品：科普中國

作者：郭菲

標(biāo)簽： 化學(xué)反應(yīng) 細(xì)胞表面 發(fā)生反應(yīng)